Lage dosis subcutaan of intraveneus monoklonaal antilichaam om malaria te voorkomen

Proefontwerp en deelnemers

VRC 614 was een fase 1, open-label, klinische studie met dosis-escalatie. De primaire doelstellingen van de studie waren het evalueren van de veiligheid en het bijwerkingenprofiel van L9LS toegediend bij intraveneuze doses van 1, 5 en 20 mg per kilogram lichaamsgewicht en bij een subcutane dosis van 5 mg per kilogram. De secundaire doelstellingen waren om de farmacokinetische eigenschappen en beschermende werkzaamheid van L9LS te evalueren na gecontroleerde humane malaria-infectie, ongeveer 2 tot 6 weken nadat de deelnemers L9LS hadden gekregen.

In aanmerking komende deelnemers waren gezonde volwassenen van 18 tot 50 jaar oud die niet eerder malaria hadden gehad of een vaccin tegen malaria hadden gekregen. Volledige details van de opname- en uitsluitingscriteria zijn te vinden in het protocol, beschikbaar met de volledige tekst van dit artikel op NEJM.org.

Proef toezicht

De proef is ontworpen, gefinancierd en uitgevoerd door het Vaccine Research Center, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (NIH), in het NIH Clinical Center in Bethesda, Maryland. Gecontroleerde menselijke malaria-infectie werd uitgevoerd in de faciliteit van het Amerikaanse leger aan het Walter Reed Army Institute of Research in Silver Spring, Maryland. De institutionele beoordelingsraad van de NIH keurde het protocol voor klinische proeven goed. Alle deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming en de proef volgde de richtlijnen van het ministerie van Volksgezondheid en Human Services voor de bescherming van deelnemers aan menselijk onderzoek. Gegevens werden verzameld en geanalyseerd door het Vaccine Research Center en het Walter Reed Army Institute of Research. Alle auteurs staan ​​in voor de juistheid en volledigheid van de gegevens en analyses en voor de naleving van het protocol door de proef.

Proefproduct

L9LS, een humaan IgG1-monoklonaal antilichaam dat werd geproduceerd in overeenstemming met de huidige goede productiepraktijken door celcultuurexpressie in een recombinante ovariumcellijn van Chinese hamsters, bestaat uit gezuiverd, geformuleerd L9LS-glycoproteïne. Processen en analysemethoden werden ontwikkeld in het Vaccine Research Centre Vaccine Production Program en overgebracht naar het Vaccine Clinical Materials Program, uitgevoerd onder contract met Leidos Biomedical Research in Frederick, Maryland, voor de huidige productie van goede productiepraktijken en flacons in een gebufferde formulering in een concentratie van 150 mg per milliliter.

Proefprocedures

L9LS werd intraveneus toegediend gedurende een periode van 30 minuten in een dosis van 1 mg per kilogram lichaamsgewicht, 5 mg per kilogram of 20 mg per kilogram. Deelnemers die subcutane injecties kregen, ontvingen 5 mg per kilogram, waarbij de totale dosis werd verdeeld in een of twee injecties van elk niet meer dan 2,0 ml, afhankelijk van het gewicht van de deelnemer. De meeste injecties waren abdominaal, maar de bovenarm kon worden gebruikt als de deelnemer en de arts de voorkeur gaven. Deelnemers werden gedurende 1 tot 2 uur na toediening van L9LS in de kliniek geobserveerd.

Tussentijdse beoordelingen van veiligheidsgegevens werden uitgevoerd om eventuele dosisgerelateerde veiligheidsrisico’s te beoordelen voordat werd opgeschaald naar doses van 5 mg per kilogram en 20 mg per kilogram. Ongevraagde bijwerkingen werden geregistreerd gedurende 28 dagen na toediening van L9LS en gecontroleerde humane malaria-infectie en werden beoordeeld volgens een aangepaste indeling van de tabel met verworven immunodeficiëntiesyndroom voor het beoordelen van de ernst van bijwerkingen bij volwassenen en kinderen.14 Ernstige bijwerkingen en nieuwe chronische medische aandoeningen werden geregistreerd voor de gehele duur van het onderzoek.

Deelnemers werden gedurende 24 weken na toediening van L9LS gevolgd. Controledeelnemers werden gedurende 7 weken gevolgd na gecontroleerde humane malaria-infectie.

Gecontroleerde menselijke malaria-infectie

Deelnemers werden blootgesteld aan beten op de onderarm van Anopheles stephensi muggen besmet met P. falciparum (3D7-stam). De deelnemers voldeden aan de standaard infectiviteitscriteria, bestaande uit vijf kwalificerende beten van muggen met een speekselklierscore van 2 of hoger (scores variëren van 0 tot 4, waarbij hogere scores wijzen op meer microscopisch waargenomen sporozoïeten).15 De deelnemers werden geëvalueerd door middel van twee telefoontjes in de eerste 7 dagen na gecontroleerde humane malaria-infectie, gevolgd door bezoeken aan de kliniek op dag 7 tot en met 17 en op dag 21 om te beoordelen op parasitemie met een zeer gevoelige en specifieke polymeraseketen- reactietest (PCR) om een ​​vroege malaria-infectie in het bloedstadium op te sporen.15-17 Dag 21 werd gekozen als de bovenkant van het bereik van beoordelingsdagen om het risico op blootstelling aan coronavirusziekte 2019 te minimaliseren en tegelijkertijd voldoende tijd te bieden om te beoordelen op parasitairemie.

Parasitemie werd gedefinieerd als een enkel positief PCR-resultaat. Deelnemers werden als beschermd beschouwd als parasitemie zich niet ontwikkelde tot dag 21 na gecontroleerde humane malaria-infectie. Direct waargenomen therapie met een standaardbehandeling van 1 g atovaquon en 400 mg proguanilhydrochloride gedurende 3 opeenvolgende dagen werd bij alle deelnemers gestart, hetzij bij bevestiging van parasitemie, hetzij op dag 21 als de deelnemer nog niet was behandeld.

Farmacokinetiek

Serumconcentraties van L9LS werden gekwantificeerd met behulp van een L9LS anti-idiotype antilichaam op het Meso Scale Discovery-platform, zoals eerder beschreven, op vooraf gespecificeerde tijdstippen tot 8 weken na toediening van het monoklonale antilichaam.3 Farmacokinetische analyse van L9LS-concentraties werd uitgevoerd met zowel compartimentele als niet-compartimentele benaderingen. Beschrijvende statistieken voor de maximale serumconcentratie (Cmax) en voor de tijd van maximale concentratie (Tmax), samen met de concentraties op proefdagen 28 en 56, werden berekend op basis van waargenomen gegevens. De oppervlakte onder de curve werd berekend met behulp van de lineaire trapeziummethode. Aanvullende details van de kwantificeringsmethode en farmacokinetische analyse worden beschreven in de sectie Aanvullende methoden in de aanvullende bijlage, beschikbaar op NEJM.org.

Statistische analyse

De beoogde steekproefomvang werd bepaald op basis van de kans op het waarnemen van ernstige bijwerkingen. De werkzaamheidsanalyse omvatte alle ingeschreven deelnemers die een gecontroleerde menselijke malaria-infectie ondergingen. De primaire werkzaamheidsanalyse werd uitgevoerd met behulp van een tweezijdige Barnard-test waarin het percentage deelnemers met een malaria-infectie onder degenen die L9LS hadden gekregen, werd vergeleken met het percentage onder controledeelnemers. De secundaire werkzaamheidsanalyse was gebaseerd op de tijd tot parasitemie; Voor elke groep werden Kaplan-Meier-curven verstrekt en vergeleken met het gebruik van een log-rank-test. Om de vergelijkbaarheid van de uitdaging tussen de behandelings- en controlegroepen te beoordelen, werden de mediane en interkwartielbereiken van de speekselklierscores voor elke groep gerapporteerd. Vanwege het exploratieve karakter van de studie is niet gecorrigeerd voor multipliciteit.

Leave a Comment